Células del sistema inmune y fagocitosis.

Las células del sistema inmune se dividen en dos lineas principales:

• Linea mieloide (células de la respuesta rapida).
• Basofilo.
• Eosinófilo. Se generan por daño tisuar, infección viral, alérgenos, aloinjertos y parásitos. Los eosinófilos geenran leucotrienos (LT) y PAF (factor activador de plaquetas) además de eotaxina, rantes (CCL5), MIP-1a e IL-8. Para la presentación del antigeno es la presencia de MHC-II y de CD86. Secreta las siguientes citocinas IL-2, 3, 4, 5, 8, 10, TGF-beta (factor de crecimiento traansformante beta), TNFalfa, PAF e GM-CSF  (GM: granulocitos y monocitos) (CSF: factor estimulador de colonias).
• Neutrofilo (tiene PRR y receptores de opsoninas) (NETs son las trampas extracelulares de neutrofilos). Las bacterias encapsuladas resisten la absorción por los neutrófilos. La unión de los anticuerpos IgG2 a la superficie bacteriana conduce a la activación del complemento y la unión de c3b. El factor H y el factor I juntos cortan c3b para formar c3bi. Captación de bacterias en los fagosomas de neutrófilos mediada por receptores c3bi.
• Monocito.
• Mastocito. También conocidas como células cebadas. Se encuentran solo en tejidos. Al activarse libera proteínas que están en sus gránulos. La secuencia en la que esto pasa es: primero ocurre la desgranulación conocida como primera onda inflamatoria en donde se recluta Ef y se forma un edema. Se liberan citocinas para producir anticuerpos (Th2). Después PGE (prostaglandinas) y LT (leucotrienos) generandose la segunda onda inflamatoria.
• Macrofago (proviene del monocito, solo en tejidos). Tiene scavenger receptor el cual recoge residuos para reparar el daño, además tiene receptores de manosa, receptor de LPS (CD14), CD11b/CD18 y el receptor de glucano. En presencia de interferón gama genera M1 los cuales son macrofagos pro-inflamatorios y en presencia de IL-4 genera M2 que regulan el proceso inflamatorio. Se encargan de fagocitosis, procesamiento y presentación de antígeno, liberación de citocinas inflamatorias y por ultimo la reparación del daño.
• Células dendríticas. Se encuentran en tejidos no linfoides, intesticiales, circulación, interdigitantes, médula tímica, folículos de células B. Presenta MHC-II, ICAM-1, señal-DC, CD80/CD86, LFA-3. Estas células tienen receptores para carbohidratos. Tiene MHC1 evita que sea asesinada. ADCC (citotoxidad célular dependiente de anticuerpos).<
• Linea linfoide.
• Linfocitos B.  La primera fase de la inmunidad humoral, es el reconocimiento de antígenos extraños dentro del organismo por células B a través de su receptor de membrana. Sin embargo, a pesar de la interacción con antígeno, la célula B no se activa hasta ser estimulada por una línea de linfocitos T llamados linfocitos T cooperadores. Esa unión, célula B-linfocito cooperador, estimula la expansión clonal y diferenciación de los linfocitos B, los cuales: Secretan anticuerpos primeramente de tipo IgM. Cambian de isotipo, bien sea IgG, IgA o IgE, dependiendo del estímulo adecuado. Maduran a anticuerpos de alta afinidad por el antígeno inicial. Remanentes de la línea producida permanecerán como linfocitos B de memoria. La respuesta de anticuerpos en contra de los antígenos no proteicos (lípidos, polisacáridos) no requieren la participación de linfocitos T cooperadores, por lo que son llamados antígenos T-independientes. Las células que producen los anticuerpos son las células plasmáticas, un tipo especial de linfocito B que se especializa en la producción de un anticuerpo particular y específico.
• Linfocitos T.
• No T, no B.
• NK (natural killer).
• Linfocitos B1. Tienen CD19, CD21, CD5. Solo producen IgM (no genera memoria)(siempre están presentes).
• IEL (linfocitos intraepiteliales). Su TCR1 funciona como PRR. Centinelas de las mucosas. Liberan citocinas de la linea Th1. Maduran extratímicamente.
• Célula ILC2. Estas son células linfoides innatas. Tipo 1 es la viral, tipo 2 parasitaria y la tipo 3 es bacteriana. Posee diferentes funciones fisiológicas, algunas de las cuales resultan análogas a la de los linfocitos T colaboradores, mientras que otras además incluyen a las células citotóxicas conocidas como células NK. Por lo tanto, desempeñan un papel muy importante en la inmunidad protectiva y en la regulación de la homeostasis y la inflamación; por lo que su desregulación puede conducir a una patología inmune tal como una alergia o una enfermedad autoinmune.

Funciones de las células sanguineas:

• Neutrofilos: Fagocitos importantes con papel en la inflamación.
• Basófilos: Liberan histamina, leucotrienos y prostanglandinas con un papel en la inflamación.
• Eosinófilos: Son capaces de llevar a cabo la fagocitosis aunque tienen como función principal la de liberar su contenido y acabar con los microorganismos, actúan también en la inflamación.
• Monocitos: se diferencian en macrófagos (para T efectores) y células dendríticas.
• Linfocitos B: inmunidad humoral, producción de anticuerpo y reconocimiento de antígenos.
• Linfocitos T4: regulación de las respuestas inmunes adaptativas.
• Linfocitos T8: reconocimiento de antígeno.
• Células NK: matar células infectadas y tumorales. Capturar y procesar antígenos a los T ingenuos. En algunos casos las células infectadas no presentan moleculas MHC-I, esto puede ser por virus, estrés o por procesos transformantes. Para poder reconocerlos mediante un sistema de receptor dual para determinar si matar o no a las células. El receptor de activación asesina, es capaz de unirse a las moléculas inducidas por el estrés. Esta acción genera una señal que permite a la célula NK matar a la célula. Aunque este mecanismo en la teoría puede llegar a resultar sencillo y eficaz, en ocasiones pueden ser reconocidas estas moléculas de estrés en células que no deben ser eliminadas, para este caso existe un segundo receptor, el receptor asesino-inhibidor, el cual reconoce a MHC-I las cuales están presentes en TODAS las células humanas (que cuenten con núcleo), al ser reconocidas se manda una señal que evita la acción de las NK.
  

Fagocitosis

Pasos:

1. Marginación.
2. Rodamiento.
3. Pavimentación.
4. Diapedesis (Este proceso sucede por mediadores inflamatorios, los cuales producen receptores que aumentan la capacidad de unirse a las paredes capilares, en pocas palabras llegar al tejido (diapedesis). También permite el desarrollo de PAMP´s).
5. Quimiotaxis. Consiste en avanzar hacia las concentraciones crecientes del atrayente.
6. Adherencia. No mejorada: Reconoce patrones asociados a patógenos por receptores de reconocimiento de patrones endocíticos en la superficie de los fagocitos. Mejorada: Unión de microorganismos a los fagocitos por medio de IgG, las proteínas del complemento C3b y C4b, a su vez con proteínas de fase aguda.
7. Endocitosis. Se envían pseudópodos para engullir al microorganismo en una vesícula endocítica llamada fagosoma. Una bomba de electrones reduce el pH dentro del fagosoma, con la finalidad de que las hidrolasas descompongan eficazmente las proteínas.
8. Muerte intracelular.
9. Digestión. Los lisosomas, contienen enzimas digestivas, químicos con propiedades microbicidas y radicales tóxicos de oxígeno. Al fusionar con el fagosoma destruyen al microorganismo.
10. Eliminación o presentación.

Los primeros cuatro pasos ocurren en sangre, el resto en tejidos.

Rodamiento con integrinas y selectinas endoteliales

Es necesario recordar que las células que llevan a cabo la apoptosis llegan a los sitios de infección mediante sangre pero, ¿Como es que estas células saben a que tejido deben llegar? Eso se hace mediante moléculas llamadas selectinas (CD62), estas se expresan en las paredes del capilar en procesos inflamatorios, las células que realizan la apoptosis mediante moleculas que tienen en su superficie conocidas como integrinas

Selectina	Nombre	Distribución	Ligando
Leucitos	L-selectina (CD62L)	Células del sistema inmunitario	MadCAM-1
Plaquetas	P-selectina (CD26P)	Endotelio activado	Sialil-Lewis x
Endotelio	E-selectina (CD26E)	Endotelio activado	Sialil-Lewis x

Es necesario aclarar que no solamente las selectinas se encuentran en la pared del capilar, en el capilar se encuentra interleucina 8 (quimiocina es detectada por los neutrofilos y viajan a donde haya una mayor concentración) e ICAM-I, esto es reconocido por IL-8 receptor y LFA-1 respectivamente, entonces las células entran por el endotelio por el CD31 (solo se encuentra en los endotelios de los tejidos inflamados) mediante un proceso llamado pavimentación. Las células polimorfonucleares hacen diapedesis y las mononucleares emperiopolesis.

Fagocitosis, digestión y presentación

• El patógeno cuenta con una "partícula" que puede ser una proteína del hospedero para disfrazar sus PAMP´s.
• Esta partícula se adhiere a la membrana del fagocito (posterior al complemento)
• Se ingiere al patógeno formándose el fagosoma.
• El lisosoma que contiene enzimas digestivas se une con el fagosoma para formar el fagolisosoma en el cual se da el estallido respiratorio y la muerte intracelular. Se liberan proteínas y se digiere la glucosa, generando intermediarios de oxigeno y nitrógeno.
• Se termina la digestión y se generan "materiales indigeribles" los cuales son expulsados con la finalidad de eliminarlos o presentarlos.

Pero, ¿como se lleva a cabo la digestión?

Se da por los siguientes mecanismos:

Las especies reactivas de oxigeno se generan mediante:

iNOS: oxido nítrico sintasa. Es inducible..

SOD: superoxido sintasa.

MPO: mieloperoxidasa.

Sistema dependiente de oxígeno (ROS): Los fagocitos tienen la enzima oxidasa, la cual se encarga de convertir el oxígeno en superóxido. Y gracias a la dismutasa forma peróxido de hidrógeno y iones hidroxilo. En los neutrófilos el peróxido de hidrógeno se combina con cloruros por MPO y forma ácido hipocloroso. En macrofagos el NO puede unirse con H2O2 formando peroxinitrito. Estos compuestos son microbicidas. Además de los fagocitos que usan este sistema dependiente de oxígeno para matar microbios intracelularmente, los neutrófilos también liberan rutinariamente estos agentes oxidantes, así como hidrolasas ácidas, con el propósito de matar microbios extracelularmente. Sin embargo, estos agentes también terminan matando a los neutrófilos, así como a algunas células y tejidos del cuerpo circundante.

Sistema independiente de oxígeno: Aunque no sea común los lisosomas tienen péptidos llamados defensinas, los cuales son capaces de modificar las membranas citoplasmáticas.No solo contiene defensinas, tiene lisozima (descompone peptidoglicano), lactoferrina (priva del hierro a los microorganismos), elastasa, etc. En pocas palabras este mecanismo se lleva a cabo por sistemas enzimáticos que no necesitan al oxígeno como sustrato.

Los NET´s son redes de fibras extracelulares, compuestas principalmente de ADN de neutrófilos, que se unen a los patógenos. Los neutrófilos son la primera línea de defensa del sistema inmune contra la infección y se ha pensado convencionalmente que matan a los patógenos invasores a través de dos estrategias: la absorción de microbios y la secreción de antimicrobianos. Los NET permiten que los neutrófilos maten a los patógenos extracelulares mientras minimizan el daño a las células huésped. Tras la activación in vitro con el agente farmacológico acetato de miristato de forbol (PMA), interleucina 8 (IL-8) o lipopolisacárido (LPS), los neutrófilos liberan proteínas granulares y cromatina para formar una matriz extracelular de fibrillas conocida como NET a través de un proceso activo.

Papel en la fagocitosis de...

• Inflamación: Al inflamarse, los vasos sanguíneos generan poros, por los cuales los fagocitos pueden pasar y llegar al tejido que no se encuentra en su estado óptimo.
• Nódulos linfáticos: En los tractos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario (tejidos donde se encuentran nódulos linfáticos) se encuentran macrofagos fijos y células dendríticas, los cuales fagocitaran a los agentes externos.
• Ganglios linfáticos: Existe un líquido tisular, el cual gracias a que es un líquido es capaz de “recoger” los microorganismos que se encuentran en los tejidos. Mediante su transporte por medio de los vasos linfáticos llegan a los ganglios linfáticos, en donde igual que los nódulos, se encuentran macrofagos y células dendriticas fijas.
• Bazo: Hasta este momento, los mecanismos previamente descritos solo aplican para el sistema linfático, pero, ¿qué pasa con la sangre? resulta que al igual que la linfa la sangre transporta a los microorganismos al bazo. En el bazo estos microorganismos son filtrados y fagocitados por macrófagfos fijos (tambien células dendriticas). Además al igual que en los nódulos y ganglios son presentados a los linfocitos B y T para generar respuestas adaptativas.

En los procesos de infecciones bacterianas se presenta una gran destrucción del tejido, y esto es que cuando el fagocito se encuentran abrumados estos liberan el contenido de sus lisosomas al medio.